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葛根專(zhuān)題

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葛根素防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

   骨質(zhì)疏松癥是一種全身代謝性骨骼疾病。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥與老年性骨質(zhì)疏松癥。社會(huì)人口老齡化使因骨與關(guān)節(jié)退化引起骨質(zhì)疏松成為全世界所面臨的重要問(wèn)題。衰老和性腺功能減退是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的重要因素。這種代謝障礙的主要臨床表現(xiàn)為由破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的骨重吸收和成骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的骨形成失衡導(dǎo)致的脆性骨折。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一線(xiàn)治療策略是雌激素替代療法(ERT),該法可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、抑制破骨細(xì)胞成熟來(lái)預(yù)防骨流失并促進(jìn)骨形成。由于ERT增加了乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和陰道流血的風(fēng)險(xiǎn),人們對(duì)于植物雌激素的使用越來(lái)越感興趣。

  植物雌激素可以和雌激素受體結(jié)合,發(fā)揮雌激素樣作用。葛根素是葛根提取物的主要成分之一,植物雌激素中的一種,其化學(xué)名為4,7-二羥基8-β-D吡喃葡萄糖醛基異黃酮,相對(duì)分子量為416。具有改善心腦血管循環(huán)、降低心肌耗氧量,降低血糖,防止高血壓及動(dòng)脈硬化,抗肝臟毒性,抗炎,祛痰,解熱,提高機(jī)體免疫力,抗菌,抗病毒等多種藥理作用。本文就葛根素防治骨質(zhì)疏松癥的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。



1、葛根素防治骨質(zhì)疏松的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究

   在骨質(zhì)疏松癥的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究中,手術(shù)摘除動(dòng)物卵巢形成雌激素缺乏骨質(zhì)疏松癥模型,給藥后通過(guò)骨礦含量測(cè)定[骨密度、骨鈣含量、微量元素(鎂、鋅、銅、鐵等)含量]、骨生物力學(xué)分析及骨組織形態(tài)學(xué)分析、相關(guān)基因表達(dá)檢測(cè),觀察藥物作用。鑒于去卵巢大鼠模型的日漸成熟,人們也對(duì)手術(shù)摘除動(dòng)物睪丸形成骨質(zhì)疏松癥模型進(jìn)行了研究。

   韓國(guó)大學(xué)的朱熙俊等用含葛根素飼料喂養(yǎng)去卵巢大鼠4周,檢測(cè)血漿中17β-雌二醇含量、脂肪水平、SULT1E1基因表達(dá)水平及股骨骨礦密度等,并與對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比血漿中17β-雌二醇含量明顯增高,而血漿中甘油三酯水平明顯下降;腹部脂肪組織重量顯著降低,而肝內(nèi)酶含量沒(méi)有明顯變化;股骨骨礦密度的降低受到抑制。實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)分析顯示芳香酶基因表達(dá)受到抑制,而SULT1E1基因表達(dá)增強(qiáng),表明使用葛根素不會(huì)增加老鼠患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)葛根素對(duì)去卵巢大鼠機(jī)體骨代謝影響的研究顯示與模型組(OVX)相比,葛根素各組的脛骨礦物質(zhì)含量均增加,Ca含量高于模型組,堿性磷酸酶相對(duì)降低,表明葛根素可以增加大鼠骨量,改善去卵巢大鼠的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)。葛根素所屬的異黃酮類(lèi)植物雌激素被證實(shí)能夠增加去勢(shì)大鼠的骨密度,可有效防治卵巢切除大鼠的骨量丟失,具有類(lèi)雌激素樣作用,但對(duì)子宮的增生作用不明顯,因此用于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松治療有較好的安全性。


2、葛根素防治骨質(zhì)疏松癥的體外實(shí)驗(yàn)研究

   在體外研究中,主要通過(guò)觀察成骨細(xì)胞增殖和分化及礦化結(jié)節(jié)的形成,來(lái)評(píng)價(jià)葛根素對(duì)骨形成的作用。采用各種分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)骨形成過(guò)程中相關(guān)的蛋白含量、酶含量、基因表達(dá)情況。如堿性磷酸酶(ALP)是參與骨代謝的重要蛋白質(zhì),它通過(guò)分解磷酸酯的無(wú)機(jī)磷,增加無(wú)機(jī)磷局部濃度,以促進(jìn)骨基質(zhì)鈣化。骨ALP由成骨細(xì)胞產(chǎn)生,其含量反映成骨細(xì)胞活性,是評(píng)價(jià)骨形成和骨轉(zhuǎn)換的重要指標(biāo)。

   錢(qián)康琦等分別采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法和蛋白免疫印跡雜交法研究葛根素對(duì)成骨細(xì)胞TGF-B1及Smad 2/ 3mRNA及蛋白表達(dá)的影響,提示不同濃度的葛根素均能增加成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性,提高成骨細(xì)胞內(nèi)TGF-β1 及Smad 2/3mRNA及相應(yīng)蛋白的表達(dá),并呈濃度依賴(lài)性。證實(shí)葛根素可刺激成骨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白Smad2/3mRNA的表達(dá)和刺激TGF-β1的分泌和合成,通過(guò)TGF-B1 及Smad 2/ 3 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收?赡苁瞧溆行Х乐喂琴|(zhì)疏松癥的機(jī)理。王楠等用葛根素作用于試管中的3T3-L1 前脂肪細(xì)胞和MC3T3-E1 成骨細(xì)胞。結(jié)果顯示葛根素可以提高堿性磷酸酶活性、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和礦化結(jié)節(jié)的形成;促進(jìn)骨鈣蛋白分泌、骨橋蛋白和骨保護(hù)素的表達(dá);抑制脂肪細(xì)胞生成、降低細(xì)胞內(nèi)甘油三酯水平。證實(shí)葛根素可以抑制試管內(nèi)的脂肪形成并促進(jìn)骨形成,從而具備了抗骨質(zhì)疏松的可能。王盼盼等的一項(xiàng)研究表明葛根素可以提高堿性磷酸酶活性、增加I型膠原分泌和初級(jí)成骨細(xì)胞中礦化結(jié)節(jié)的形成;可以提高p38 MAPK和β-鏈蛋白的水平,并具有劑量依賴(lài)性,但雌激素受體拮抗劑ICI 182780可消除葛根素的上述作用,由此證實(shí)雌激素受體、p38 MAPK、Wnt/b-catenin通路參與了葛根素促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和骨形成的過(guò)程中。王宜勝等的研究表明葛根素可以抑制試管中或體內(nèi)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化并預(yù)防酒精誘導(dǎo)的骨細(xì)胞壞死。

  在骨吸收方面,破骨細(xì)胞是骨吸收的主要功能細(xì)胞。已證實(shí)破骨細(xì)胞存在雌激素受體,提示具有弱雌激素效應(yīng)的葛根素對(duì)破骨細(xì)胞的形成也有影響。李斌斌對(duì)新生日本大耳兔的破骨細(xì)胞進(jìn)行分離培養(yǎng),添加葛根素后進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察,并測(cè)定上清液鈣含量。發(fā)現(xiàn)葛根素可引起體外破骨細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化及骨吸收功能下降,表明其對(duì)體外骨吸收有一定抑制作用。李靈芝采用體外培養(yǎng)的兔破骨細(xì)胞考察葛根素對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收的影響,結(jié)果顯示葛根素可使破骨細(xì)胞在牛骨磨片上形成的吸收陷窩數(shù)和吸收陷窩面積明顯減少,并呈劑量依賴(lài)關(guān)系,表明葛根素對(duì)破骨細(xì)胞骨吸收功能具有直接抑制作用,這種作用可能與它的類(lèi)雌激素作用有關(guān)。

   骨保護(hù)素(OPG)是一種分泌型糖蛋白和缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域的TNF 受體(TNFR) 家族成員,主要作用是抑制破骨細(xì)胞的形成和活性。細(xì)胞核因子κB 受體活化因子配體RANKL是OPG的配體,在骨骼中的主要作用為刺激破骨細(xì)胞的分化和活性,抑制破骨細(xì)胞的凋亡。調(diào)控OPG/RANKL之間的比例,可以影響破骨細(xì)胞的分化與骨吸收功能。


3、葛根素防治骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

   李俊華等的研究選取絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者40位,給予葛根素針劑靜滴(葛根素針0.4 g + 生理鹽水500 ml 靜脈滴注,1 次/天),處理30天后采用放免法測(cè)定血清標(biāo)本中IL-4、IL-6、IL-10、雌激素的含量。觀察到30 天后患者血清中IL-4、IL-6 減少; IL-10 增加,而體內(nèi)雌激素含量變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。推測(cè)葛根素代替雌激素與雌激素受體結(jié)合,抑制了IL-4、IL-6 的分泌,增加IL-10,說(shuō)明葛根素對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者有一定程度的治療作用。


4、結(jié) 語(yǔ)

   目前關(guān)于葛根素防治骨質(zhì)疏松的報(bào)道多為基礎(chǔ)研究,對(duì)葛根素防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制研究已達(dá)到分子水平,但多限于動(dòng)物的體內(nèi)和體外研究。臨床應(yīng)用是葛根素防治骨質(zhì)疏松研究的最終目的,但相關(guān)研究還十分少,即使是已經(jīng)十分深入的基礎(chǔ)研究也很少采用人類(lèi)細(xì)胞作為研究對(duì)象。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明葛根素對(duì)卵巢切除和睪丸切除的動(dòng)物骨骼有保護(hù)作用,能改善骨密度,促進(jìn)骨形成。體外細(xì)胞學(xué)研究也證實(shí)葛根素可促進(jìn)成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能,抑制骨吸收。葛根素能夠顯著提高骨密度、促進(jìn)骨形成的特性使其成為研究骨質(zhì)疏松癥所關(guān)注的熱點(diǎn)。葛根素作為臨床應(yīng)用藥物主要用于治療高血壓、冠心病心絞痛、心肌梗死、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾和糖尿病、眩暈等疾病,具有良好療效。但其在骨質(zhì)疏松癥上的應(yīng)用并不廣泛,還需要做大量的臨床研究,從而使葛根素在防治骨質(zhì)疏松癥方面有更大的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)略


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